Тирозинемия симптомы и лечение

Наследственная тирозинемия I типа у детей

Тирозинемия симптомы и лечение

  • Версия для печати
  • Скачать или отправить файл

Союз педиатров России

Клинические рекомендации: Наследственная тирозинемия I типа у детей

МКБ 10: E70.2

Год утверждения (частота пересмотра): 2016 (пересмотр каждые 3 года)

Наследственная тирозинемия 1 типа (НТ1) или гепаторенальная тирозинемия – редкое (орфанное) заболевание с аутосомно-рецессивным типом наследования, обусловленное мутациями в гене фермента фумарилацетоацетазы (фумарилацетогидролазы (FAH)). Синонимы: дефицит фумарилацетоацетазы, дефицит фумарилацетоацетатгидролазы.

Кодирование по МКБ-10

E 70.2 – Нарушения обмена тирозина

Классификация

Клинические варианты течения положены в основу классификации НТ 1 – острая (НТ 1А) и хроническая (НТ 1Б).

Примеры формулировки диагнозов

• Наследственная тирозинемия 1 А типа (острое течение), осложненное острой печеночной недостаточностью, витамин К зависимой коагулопатией, острой постгеморрагической анемией на фоне катастрофического кровотечения (свершившееся кровотечение из острой язвы желудка и внутрижелудочковое).

• Наследственная тирозинемия 1 А типа (острое течение), осложненная циррозом печени, витамин-Д-резистентным рахитом, неполным синдромом Фанкони. Динамическая непроходимость толстой кишки. Сепсис.

• Наследственная тирозинемия 1 Б типа (хроническое течение), осложненная циррозом печени, портальной гипертензией, деформация костей скелета на фоне полного синдрома Фанкони.

• Наследственная тирозинемия 1 Б типа (хроническое течение), осложненное гепатоцеллюлярной карциномой правой доли печени и фиброзом печени [1,4,10].

Дефект фермента фумарилацетоацетазы (фумарилацетогидролазы, FAH, EC 3.7.1.2), осуществляющего в норме конечный этап деградации тирозина на нетоксичные фумарат и ацетоацетат.

В результате генетического дефекта мутации белка, кодирующего FAH, распад тирозина осуществляется по альтернативному патологическому пути, с образованием высокотоксичных и канцерогенных сукцинилацетона, малеилацетоацетата, фумарилацетоацетата (Приложение Г1).

Ген FAH локализованном на длинном плече 15-й хромосомы (15q23-q25), состоит из 14 экзонов.

Патогенез НТ1 типа заключается в интоксикации продуктами аномального распада тирозина – фумарилацетоацетатом и малеилацетоацетатом и их конечными метаболитами – сукцинилацетоном и сукцинилацетоацетатом, которые являются митохондриальными токсинами, тормозят фосфорилирование и блокируют цикл Кребса.

Накопление этих токсинов приводит к прогрессирующему заболеванию печени с развитием печеночной недостаточности, цирроза, тубулопатии с формированием ренальной тубулопатии, гипофосатемического рахита, синдрома Фанкони. Острая тирозинемия сопровождается развитием гипертрофической кардиомиопатии.

Без лечения у 40% детей формируется гепатоцеллюлярная карцинома.

Кроме того, сукцинилацетон ингибирует δ-аминолевулинат дегидратазу, промежуточный медиатор порфобилиногена, что приводит к нарушению биосинтеза гема и клинически может проявляться симптомами острой перемежающейся порфирии – болями в животе, артериальной гипертензией, периферической полинейропатией.

Большинство (до 90%) пациентов без специфического лечения и трансплантации печени погибали в возрасте до 10 лет. Выживаемость зависит от сроков появления симптомов.

Частота НТ1 в различных популяциях колеблется от 1: 100 000 -120 000 живых новорожденных. Частота носительства мутаций НТ1 в популяциях 1:150-100 человек. Четких взаимосвязей между генотипом и фенотипом не установлено, различные клинические варианты могут присутствовать у членов одной семьи с одинаковыми мутациями [1,4,10].

Диагностика основана на данных анамнеза родословной, анамнеза заболевания, клинических симптомах, результатах показателей функции печени, лабораторных исследований аминокислотного спектра крови, патогенетически значимых метаболитов мочи, данных инструментальных исследований, данных молекулярной (ДНК) диагностики.

Жалобы и анамнез

Желтуха, потеря массы тела, срыгивания, рвота, увеличение размеров печени, селезенки, носовые кровотечения, кровотечения из мест инъекций, различные деформации скелета (чаще нижних конечностей). Для острой формы заболевания характерно ранее начало (в первые недели/месяцы жизни).

Физикальное обследование

При острой форме НТ 1А обращает на себя внимание задержка развития; фебрильная температура; рвота, обезвоживание; диарея ; гепатоспленомегалия; асцит и динамическая непроходимость кишечника; желтуха (на стадии острого гепатита); острое желудочно-кишечное кровотечение (возможны мелена, рвота кофейной гущей); безбелковые отеки, анасарка, кровотечения за счет снижения белково-синтетической функции печени, иногда специфический «капустный» запах тела; гипергидроз, который выражен в период кризов, особенно на фоне лихорадки и гипогликемии, является вторичным, так как купируется по мере снижения эндогенной интоксикации; гиперэстезия кожных покровов (ребенок предпочитает находиться в кроватке, а не на руках у матери) является проявлением полинейропатии. При отсутствии своевременной медицинской помощи при остром течении заболевания возможен летальный исход в возрасте до года (6-8 мес.) от печеночной недостаточности и/или кровотечения.

Хроническая НТ 1Б протекает:

а) с преимущественным поражением печени (циррозом, гепатоцеллюлярной карциномой);

б) реже с ведущим поражением почек (рахитоподобным заболеванием вследствие тяжелой тубулопатии – вторичного синдрома Фанкони, с аминоацидурией, глюкозурией, фосфатурией, почечным канальцевым ацидозом);

в) с сочетанным поражением и печени, и почек.

В дебюте заболевания возможны непеченочные симптомы, проявляющиеся по типу острой порфирии периферической нейропатией, острыми абдоминальными кризами); или так называемые «тирозинемические» кризы, которые провоцируются приемом высокобелковой пищи и сопровождаются лихорадкой, рвотой, интоксикацией, кардиомиопатией.

При отсутствии лечения существует высокий риск (до 40%) развития гепатоцеллюлярной карциномы.

У детей грудного и раннего возраста проявления 1Б типа обнаруживаются в виде гепатомегалии, гипогликемии, потливости, слабости, полиурии, витамин D-резистентного рахита.

Хроническая форма (НТ 1Б) протекает легче, особенно когда дети отказываются от белковой пищи, а родители не настаивают на ее приеме.

Гепатомегалия выявляется у всех детей, поражение почек определяет различную степень рахита от минимальной гипофосфатемии и вальгусной деформации ног до тяжелой деформации скелета, позвоночника, грудной клетки, вплоть до полной потери опорной способности, утраты ранее существовавших навыков ходьбы.

При хронической тирозинемии отмечается задержка роста, на 3-4 года отстает физиологическая смена зубов, задерживается костный возраст. Кардиомиопатия и артериальная гипертензия проявляются как результат метаболических процессов, так и вторично на фоне поражения почек.

Криптогенные цирроз печени и/или гепатит от минимальной до высокой степени активности являются показанием к исключению НТ 1.

Лабораторная диагностика

• При подозрении на тирозинемию рекомендовано определение содержания сукцинилацетона в моче и плазме крови. [1,4,10].

(Сила рекомендации A; уровень убедительности доказательств II)

Источник: https://diseases.medelement.com/disease/%D0%BD%D0%B0%D1%81%D0%BB%D0%B5%D0%B4%D1%81%D1%82%D0%B2%D0%B5%D0%BD%D0%BD%D0%B0%D1%8F-%D1%82%D0%B8%D1%80%D0%BE%D0%B7%D0%B8%D0%BD%D0%B5%D0%BC%D0%B8%D1%8F-i-%D1%82%D0%B8%D0%BF%D0%B0-%D1%83-%D0%B4%D0%B5%D1%82%D0%B5%D0%B9-%D1%80%D0%B5%D0%BA%D0%BE%D0%BC%D0%B5%D0%BD%D0%B4%D0%B0%D1%86%D0%B8%D0%B8-%D1%80%D1%84/15896

Тирозинемия: симптомы, принципы лечения, диета

Тирозинемия симптомы и лечение

Тирозинемия – это унаследованная или приобретенная, редко встречающаяся у детей патология, связанная с недостатком ферментов, необходимых для обмена аминокислоты тирозина в организме. Заболевание приводит к необратимым изменениям в нервной системе (центральной и периферической), почках и печени.

  • Симптомы
  • Лечение
  • Диета
  • Резюме для родителей

Таких ферментов всего 3, дефицит каждого из которых вызывает определенный тип тирозинемии:

  • фумарилацетоацетатгидролаза — I тип;
  • тирозинаминотрансфераза – II тип;
  • 4-гидроксифенилпируватдиоксигеназа – III тип.

Симптоматика болезни напрямую связана с высоким уровнем тирозина в крови только при II типе тирозинемии. Роль избытка тирозина в крови при недостатке 2 других ферментов не изучена. Дефицит этих двух ферментов на уровень тирозина в крови влияет незначительно.

Тип наследования тирозинемии I и II типа аутосомно-рецессивный, то есть ребенок заболевает в том случае, когда оба родителя имеют дефектный ген.

Генетикам известны 30 разновидностей мутаций гена, связанного с развитием тирозинемии. Тирозинемия I типа для России нехарактерна.

Тип наследования тирозинемии III типа не изучен, так как во всем мире описано только несколько случаев данного заболевания.

Приобретенная тирозинемия может развиваться при:

  • цинге (заболевании, связанном с дефицитом витамина С);
  • тиреотоксикозе (повышенной функции щитовидной железы);
  • печеночной недостаточности тяжелой степени.

Симптомы

Тирозинемия развивается в результате генной мутации. Может быть врожденной или приобретенной.

Для тирозинемии I типа, вызывающей тяжелые поражения почек, печени и нервной системы, характерны такие признаки:

  • рвота (может быть с кровью);
  • примесь крови в моче;
  • черная окраска стула как результат кишечного кровотечения;
  • желтушность слизистых и кожи;
  • увеличение печени;
  • повышенная активность трансаминаз;
  • снижение уровня глюкозы в крови;
  • приступы судорог;
  • мышечные боли;
  • лихорадка;
  • раздражительность;
  • запах вареной капусты, исходящий от ребенка (обусловлено повышением уровня тирозина в крови).

Для этого типа болезни характерным является приступообразное течение. Это выражается в виде печеночных кризов. Между приступами отмечается отставание в развитии ребенка. При отсутствии лечения уже на 3 году развивается рак (карцинома) печени или цирроз с последующим летальным исходом.

Наиболее ярко (по сравнению с другими национальностями) болезнь проявляется у детей французских семей в Канаде. Клинические проявления возникают не раньше 2 недель жизни, а чаще – по достижению годовалого возраста.

Причем чем раньше появляются симптомы, тем тяжелее прогноз.

При появлении признаков заболевания до 2-месячного возраста вероятность летальности на первом году равна 60 %, а если патология проявилась во втором полугодии жизни, летальность равняется 4 %.

Приступ может спровоцировать любое заболевание. Продолжительность приступа может достигать 7 дней. При судорогах ребенок иногда сам себя травмирует. В 30 % могут развиться параличи мышц, следствием чего становится дыхательная недостаточность со смертельным исходом.

Поражение почек при этом имеет сходство с синдромом Фанкони: происходит потеря с мочой фосфатов, что приводит к развитию ацидоза (сдвиг в кислую сторону реакции крови) и рахитоподобного поражения костной системы.

При тирозинемии II типа основными признаками являются поражение органа зрения, нервной системы и кожных покровов.

Вначале появляются симптомы со стороны глаз:

  • повышенная слезоточивость;
  • боль в глазных яблоках;
  • покраснение глаз;
  • светобоязнь;
  • изъязвления роговицы, связанные, по предположению ученых, с отложением в ней тирозина.

Кожные проявления болезни выражены в возникновении болезненных участков повышенного ороговения кожи (гиперкератоза) на ладошках и стопах ребенка, не сопровождающихся зудом.

Поражение нервной системы проявляется умственной отсталостью ребенка, при которой он наносит сам себе повреждения.

Тирозинемия III типа является очень редкой и мало изученной формой заболевания, так как зарегистрировано всего лишь 4 случая данной патологии. У всех детей основными были неврологические симптомы. Поражения почек и печени не наблюдалось. Проявления болезни начинались в возрасте детей 1-17 месяцев.

Описаны такие проявления:

  • нарушение координации движений;
  • судорожные припадки;
  • задержка физического развития;
  • нарушение походки;
  • умственная отсталость.

Для диагностики тирозинемии используются лабораторные методы по определению активности ферментов, дефицит которых вызывает данную патологию, анализов по определению функции почек и печени, УЗИ и др. При необходимости проводятся консультации окулиста, невролога, гастроэнтеролога, генетика.

Лечение

В лечении I типа тирозинемии используется диетотерапия, исключающая продукты с тирозином, фенилаланином, метионином. Помимо этого назначается медикаментозное лечение – ингибиторы фермента 4-гидроксифенилпируватдиоксигеназы. К таким препаратам относятся Орфадин и Нитизинон. По показаниям (при прогрессировании болезни) может проводиться пересадка печени.

На фоне такого лечения прекращаются приступы печеночные и неврологические, уменьшается степень поражения почек. Пока точно не установлено, помогает ли сочетание диеты и медикаментозного лечения предотвратить развитие рака печени, способствует ли оно улучшению результатов трансплантации печени, позволяет ли отсрочить ее проведение.

При тирозинемии II типа необходимо максимально возможное исключение тирозинсодержащих продуктов, чтобы предотвратить развитие олигофрении (умственной отсталости). Кожные проявления на фоне лечения исчезают достаточно быстро.

При выявлении тирозинемии III типа назначается витамин С и диета, исключающая продукты, которые содержат фенилаланин и тирозин. Проводится симптоматическая терапия неврологических нарушений. Уровень тирозина на фоне лечения снижается. Неврологические проявления обратного развития не имеют.

Диета

Смеси для питания детей с тирозинемией практически не содержат в составе аминокислот тирозина и фенилаланина.

Низкотирозиновая и низкофенилаланиновая диета – основное звено в лечении любого типа тирозинемии.

Продукты для лечебного питания при тирозинемии представляют собой специальные смеси аминокислот, практически не содержащие тирозина и фенилаланина, но способные обеспечить организм ребенка достаточным количеством белков.

Применяемые специальные продукты импортного производства (гидролизаты белков или смеси кристаллических аминокислот, из которых удалены тирозин и фенилаланин) дают возможность ограничить поступление тирозина и фенилаланина с пищей.

Для детей грудного возраста производятся:

  1. TYR Анамикс Инфант – смесь, по составу максимально близкая к грудному молоку. Помимо смеси аминокислот препарат содержит жиры и углеводы, обогащен полиненасыщенными жирными кислотами, минералами и витаминами, пребиотиками. Продукт может использоваться в качестве основного и дополнительного питания деткам до 3 лет.
  2. XPHEN TYR Тирозидон назначается детям независимо от возраста при тирозинемии любого типа. Требует дополнительного применения минералов, витаминов.
  3. В РФ применяется серия продуктов Нутритек российского производства.

И вид специализированной белковой смеси, и дозировка ее подбирается врачом в зависимости от веса тела и возраста ребенка. Отказ от соблюдения назначенной доктором диеты вызывает быстрое прогрессирование болезни с неблагоприятным исходом.

К продуктам, богатым тирозином, относятся:

  • рыба;
  • мясо;
  • соя (бобы);
  • пшеница;
  • овсянка;
  • яйца;
  • миндаль и арахис;
  • морепродукты;
  • абрикос;
  • бананы;
  • авокадо;
  • семечки;
  • молочные продукты;
  • сыр.

Перечень продуктов, богатых фенилаланином:

  • курица;
  • соя (ростки);
  • белые грибы;
  • сухие грибы лисички;
  • жареный арахис;
  • топинамбур;
  • петрушка;
  • кунжут;
  • сушеные бананы;
  • инжир сушеный;
  • сушеный абрикос;
  • йогурт (жирностью 3,5 %);
  • сухое молоко;
  • сметана с жирностью 10 %;

Резюме для родителей

Тирозинемия является редким, но очень тяжелым наследственным заболеванием, мер профилактики которого не существует. Патология проявляется в первые месяцы или годы жизни детей и приводит к тяжелому поражению нервной системы, печени, почек.

Прогноз при раннем проявлении неблагоприятный – возможно развитие цирроза или злокачественного заболевания печени со смертельным исходом, умственной отсталости ребенка (в зависимости от типа болезни).

Основным лечением тирозинемии является лечебное специальное питание.

Источник: https://babyfoodtips.ru/20203824-tirozinemiya-simptomy-principy-lecheniya-dieta/

Тирозинемия

Тирозинемия симптомы и лечение
А Б В Г Д Е Ж З И К Л М Н О П Р С Т У Ф Х Ц Ч Ш Щ Э Ю Я

Тирозинемия – заболевание, характеризующееся нехваткой ферментов тирозинаминотрансферазы, 4-гидрокси- фенилпируватдиоксигеназы или фумарилацетоацетатгидролазы в организме.

Но только при нехватке в организме тирозинаминотрансферазы (что означает тирозинемию типа II) клиника болезни зависит от высокого уров­ня тирозина.

Роль в патогенезе заболевания излишнего количество тирозина приу слови нехватки двух других ферментов остается на сегодня неизвестной.

Недостаточность других ферментов обмена тирозина сказывается лишь в незначительной мере на уровне тирозина крови.

Приобретенную тирозинемию фиксируют при цинге (поскольку витамин С представляет собой кофермент 4-гидроксифенилпируватдиоксигеназы), тяжелой печеночной недостаточности, а также при тиреотоксикозе у человека. Тирозине­мия типа I наследуется людьми, она относится к аутосомно-рецессивным болезням. Ген фумарилацетоацетатгидроксилазы, который имеет отношение к развитию заболевания, имеет около 30 мутаций.

Тирозинемия бывает трех типов. Первый тип наиболее часто встречается среди скандинавов и французо-канадцев. Есть возможности пренатальной диагностики – определяют в амниотической жидкости сукцинилацетон, исследуют активность фермента в биоптатах ворсин хориона. В некоторых случаях делают прямой анализ гена.

Тирозинемия типа I

Данное заболевание первого типа вызвано недостаточ­ностью фумарилацетоацетатгидролазы, при этом в сы­воротке крови незначительно повышен тирозин. Эти изменения приводят к тяжелым поражениям печени, почек, центральной нервной системы человека. Исследователи предполагают, что это возникает по причине накопления в организме промежуточных продуктов обмена тирозина, особенно сукцинилацетона.

Патофизиология

Последним ферментом в катаболизме тирозина является фумарилацетоацетат гидролаза. Он гидролизирует к фумаровой, янтарной и ацетоуксусной кислотам фумарилацетоацетат. Последний накапливается в клетках проксимального почечного канальца и гепатоцитах, из-за чего возникает окислительный стресс, повреждаются ДНК.

Следствие является гибель клеток и неправильная экспрессия гена, что меняет значимые метаболические процессы: глюконеогенез и синтез белка. Увеличение уровня фумарилацетоацетатив подавляет предыдущие стадии катаболизма тирозина, потому последний накапливается в организме человека.

Тирозин не имеет токсичных свойств, которые влияли бы на почки или на печень, тем не менее он провоцируют нервные и дерматологические нарушения.

Симптомы удалось выявить путем наблюдения за заболевшими детьми в канадских семьях французско­го происхождения. У них заболевание проявляется ярче, чем у детей других национальностей. Клинические проявления можно выявить, только когда ребенку исполнится минимум 2 недели, чаще всего – в возрасте 1 года. При раннем проявлении тирозинемии прогноз хуже, чем при более позднем.

Если у ребенка проявились симптомы в возрасте до 2 месяцев, то на протяжении года у него шанс умереть составляют 60%. Если клиника проявилась после 6 месяцев, то летальность составляет только 4%.

Симптомы тирозинемии связаны, прежде всего, с поражением печени, почек и периферических нервов. Заболевание стартует с печеночного криза во время интеркуррентных заболеваний, при которых в организме усиленно распадается боелок. Температура тела в большинстве случаев повышена. Среди ярких симптомов называют:

  • раздражительность
  • рвоту (в некоторых случаях кровавую)
  • гематурию
  • мелену
  • желтуху
  • гепатомегалию
  • гипоглике­мию
  • повышение активности трансаминаз в сыворотке

От малыша может ощущаться запах вареной капусты по причине накопления метаболитов метионина в его организме. Криз тирозинемии чаще всего проходит спонтанно, в части случаев происходит развитие печеночной недостаточности, завершающейся смертельным исходом. Между кризами чаще всего фиксируют задержку в развитии, фиксируют нарушения свертывания крови и гепатомегалию.

При достижении ребенком двух лет у него развивается рак печени и цирроз. Карцинома печени при тирозинемии бывает в 37 случаях из 100.

Почти у 40 % больных детей с тирозинемией были замечены при­ступы периферической невропатии, похожие на приступы при острой порфирии.

Они могут быть спровоцированы легкими инфекционными заболевани­ями, при них фиксируют повышенный тонус мышц, сильная боль в мышцах, выгибание шеи и туловищи из-за гипертонуса, паралитическую непроходимость кишечника и рвоту.

В выше описанном состоянии ребенок может наносить травмы сам себе. В 30% приступов есть паралич мышц и выраженная мышечная слабость. Это может стать причиной дыхательной недостаточности и, как следствие, смертельного исхода.

Длительность приступов – от 1 до 7 суток. В эти периоды еще больше растет повышенный и до приступа уровень 5-аминолевулиновой кислоты в моче.

Но определению этого соединения в мо­че не придают большого диагностического и прогностического значения.

Патология почек при тирозинемии проявляется похоже с синдромом Фанкони:

  • гиперфосфатурия
  • метаболический ацидоз
  • витамин Д-резистентный рахит
  • гипофосфатемия

УЗИ позволяет выявить нефромегалию и нефрокальциноз в почках. Может быть и гипертрофическая форма кардиомиопатии.

Тирозинемия типа II

Это заболевание принадлежит к аутосомно-рецессивным. Проявляется оно эрозиями роговицы (напоминающими герпес), зонами гиперкератоза на стопах и ладонях, задержкой психического развития.

Раньше изменений на коже появляются боль и покраснение глаз, слезоточение и боязнь света. В первые месяцы жизни ребенка появляются повреждения роговицы.

Они имеют связь, предположительно, с отложением ти­розина.

Кожные симптомы тирозинемии 2 типа проявляются в болезненных очагах гиперкератоза на стопах (без зуда), кончиках пальцев и ладошках, особенно в области возвышения большого пальца. Меньше, чем у половины больных детей, наблюдают умственную отсталость, при которой ребенок наносит себе повреждения.

Тирозинемия типа III

В клинической практике зафиксировано всего 4 случая тирозинемии типа 3. Во всех 4-х случаях были замечены определенные неврологические симптомы, но нельзя сказать, что клиника заболевания была идентичной.

Не была подтверждена связь симптомов с недостаточностью 4-гидроксифенилпируватдиоксигеназы. Заболевание начиналось в возрасте 1-17 месяцев, проявлялось, в основном, задержкой развития, приступами атаксии, судорогами, неосторожным поведением.

Не были зафиксированы нарушения функций печени и почек.

Лабораторные методы исследования позволяют выявить резкое повышение активности билиру­бина, нормоцитарную анемию, повышение активности трансаминаз и а-фетопротеина крови. О повреждении печени еще во внутриутробном периоде говорит повышенное содержание а-фетопротеина в крови пупови­ны.

Уровень факторов свер­тывания в крови в значительной части случаев ниже нормы. В сыворотке крови умеренно повышено со­держание тирозина и других аминокислот, особен­но метионина. Это объясняют вторичным угнетением активности метионинаденозилтрансферазы.

Также анализ крови выявляет:

  • гипофосфатемию
  • гиперфосфатурию
  • аминоацидурию

Рост выведения с мочой 5-аминолевулиновой кислоты объясняется некоторыми исследователями ингибирующим действием сукцинилацетона на активность 5-аминолевулинатгидратазы.

Для диагностики имеет значение присутствие в крови и моче сукцинилацетоуксусной кислоты и сукцинилацетона. Гистологическая картина печени аналогична таковой при неспецифическом циррозе и хроническом гепатите у ребенка.

Также фиксируют гиперплазию островковых клеток поджелу­дочной железы.

Для диагностики тирозинемии важно определение определе­ния активности фумарилацетоацетаттидроксилазы в эритроцитах, лимфоцитах, биоптатах печени. Насколько тяжело будет проявляться заболевание, зависит, как правило, от остаточной активности этого фермента.

Тирозинемию типа 1 у детей дифференцируют с печеночной недостаточностью и гепатитом, которые могут быть связаны с такими факторами:

  • наследственная непереносимость фруктозы
  • галактоземия
  • атрезия желчных путей
  • неонатальный гемохроматоз
  • гигантоклеточный ге­патит

Наследственная тирозинемия I типа у детей. Клинические рекомендации

Тирозинемия симптомы и лечение

  • ?-аминолевулиновая кислота

  • Ацетоацетат

  • Витамин D-резистентный рахит

  • Гепатомегалия

  • Гепатоцеллюлярная карцинома

  • Метионин

  • Нитизинон

  • Селективный скрининг

  • Сукцинилацетоацетат

  • Сукцинилацетон

  • Тирозин

  • Трансплантация печени

  • Фумариацетоацетаза

  • Фумарилацетогидролаза

  • Фумарат

АФП – Альфа-фетопротеин

АЧТВ – Активированное частичное тромбопластиновое время

АЛТ – Аланинаминотрансфераза

АСТ – Аспартатаминотрансфераза

ГГТП – Гаммаглюкуронилтранспептидаза

ГЦК – Гепатоцеллюлярная карцинома

НТ – Наследственная тирозинемия

НТ 1А – Острая наследственная тирозинемия

НТ 1Б – Хроническая наследственная тирозинемия

КТ – Компьютерная томография

КЩС – Кислотно-щелочное состояние

МРТ – Магнитно-резонансная томография

МРХПГ – Магнитно-резонансной холангиопанкреатография

ПТИ – Протромбиновый индекс

РФП – Радиофармпрепарат

ТМС – Тандемная масс-спектрометрия

ЩФ – Щелочная фосфатаза

FAH – Фумарилацетогидролаза

NTBC – 2-(2-нитро-4-трифлюорометилбензоил)-1,3-циклогексанедион (нитизинон)

ТОRCH инфекции – Сокращенное название группы инфекций, передающихся внутриутробно от матери плоду : Т – Тoxoplasmosis (токсоплазмоз) O – Оthers (сифилис, гепатит В, варицелла-зостер вирус, другие вирусы и бактерии), R – Rubella ( краснуха), С – Сytomegalovirus (цитомегаловирус), H – Нerpes simplex virus (вирус простого герпеса)

УЗИ – ультразвуковая диагностика

Термины и определения

Цикл Кребса (цикл трикарбоновых кислот, цикл лимонной кислоты) – сложный циклический ферментативный процесс, при котором в организме происходит окисление пировиноградной кислоты с образованием углекислого газа, воды и энергии в виде АТФ, занимает центральное положение в общей системе обмена веществ и энергии живых организмов.

Синдром Фанкони – генерализованная дисфункция проксимальных канальцев почек, проявляющаяся глюкозурией, аминоацидурией, фосфатурией, почечным канальцевым ацидозом.

Гипофосфатемический рахит (синонимы: витамин D-резистентный рахит; гипофосфатемический витамин D-резистентный рахит) – наследственное рахитоподобное заболевание, в основе которого лежит ферментный дефект, проявляющийся снижением реабсорбции фосфатов в проксимальных отделах почечных канальцев, приводящим к гиперфосфатурии и гипофосфатемии и характеризуется клинической картиной рахита или остеомаляции, не поддающихся лечению обычными для терапии рахита дозами витамина D.

Гипертрофическая кардиомиопатия – характеризуется утолщением стенок желудочков (преимущественно левого), нарушением его диастолической функции и нередко сопровождается развитием обструкции выходного отдела.

Тирозинемические кризы – состояния, спровоцированные приемом белковой пищи и сопровождающиеся лихорадкой, рвотой, интоксикацией, кардиомиопатией.

Пренатальная диагностика тирозинемии – комплексная дородовая диагностика с целью выявления наследственной тирозинемии на стадии внутриутробного развития методами прямой или косвенной ДНК-диагностики образцов ДНК, выделенной из биоптата ворсин хориона и/или клеток амниотической жидкости.

1.1 Определение

Наследственная тирозинемия 1 типа (НТ1) или гепаторенальная тирозинемия – редкое (орфанное) заболевание с аутосомно-рецессивным типом наследования, обусловленное мутациями в гене фермента фумарилацетоацетазы (фумарилацетогидролазы (FAH)). Синонимы: дефицит фумарилацетоацетазы, дефицит фумарилацетоацетатгидролазы.

1.2 Этиология и патогенез

Дефект фермента фумарилацетоацетазы (фумарилацетогидролазы, FAH, EC 3.7.1.2), осуществляющего в норме конечный этап деградации тирозина на нетоксичные фумарат и ацетоацетат.

В результате генетического дефекта мутации белка, кодирующего FAH, распад тирозина осуществляется по альтернативному патологическому пути, с образованием высокотоксичных и канцерогенных сукцинилацетона, малеилацетоацетата, фумарилацетоацетата (Приложение Г1).

Ген FAH локализованном на длинном плече 15-й хромосомы (15q23-q25), состоит из 14 экзонов.

Патогенез НТ1 типа заключается в интоксикации продуктами аномального распада тирозина – фумарилацетоацетатом и малеилацетоацетатом и их конечными метаболитами – сукцинилацетоном и сукцинилацетоацетатом, которые являются митохондриальными токсинами, тормозят фосфорилирование и блокируют цикл Кребса.

Накопление этих токсинов приводит к прогрессирующему заболеванию печени с развитием печеночной недостаточности, цирроза, тубулопатии с формированием ренальной тубулопатии, гипофосатемического рахита, синдрома Фанкони. Острая тирозинемия сопровождается развитием гипертрофической кардиомиопатии.

Без лечения у 40% детей формируется гепатоцеллюлярная карцинома.

Кроме того, сукцинилацетон ингибирует ?-аминолевулинат дегидратазу, промежуточный медиатор порфобилиногена, что приводит к нарушению биосинтеза гема и клинически может проявляться симптомами острой перемежающейся порфирии – болями в животе, артериальной гипертензией, периферической полинейропатией.

Большинство (до 90%) пациентов без специфического лечения и трансплантации печени погибали в возрасте до 10 лет. Выживаемость зависит от сроков появления симптомов.

1.3 Эпидемиология

Частота НТ1 в различных популяциях колеблется от 1: 100 000 -120 000 живых новорожденных. Частота носительства мутаций НТ1 в популяциях 1:150-100 человек. Четких взаимосвязей между генотипом и фенотипом не установлено, различные клинические варианты могут присутствовать у членов одной семьи с одинаковыми мутациями [1,4,10].

1.4 Кодирование по МКБ-10

E 70.2 – Нарушения обмена тирозина

1.5 Классификация

Клинические варианты течения положены в основу классификации НТ 1 – острая (НТ 1А) и хроническая (НТ 1Б).

1.6. Примеры формулировки диагнозов

  • Наследственная тирозинемия 1 А типа (острое течение), осложненное острой печеночной недостаточностью, витамин К зависимой коагулопатией, острой постгеморрагической анемией на фоне катастрофического кровотечения (свершившееся кровотечение из острой язвы желудка и внутрижелудочковое).

  • Наследственная тирозинемия 1 А типа (острое течение), осложненная циррозом печени, витамин-Д-резистентным рахитом, неполным синдромом Фанкони. Динамическая непроходимость толстой кишки. Сепсис.

  • Наследственная тирозинемия 1 Б типа (хроническое течение), осложненная циррозом печени, портальной гипертензией, деформация костей скелета на фоне полного синдрома Фанкони.

  • Наследственная тирозинемия 1 Б типа (хроническое течение), осложненное гепатоцеллюлярной карциномой правой доли печени и фиброзом печени [1,4,10].

2. Диагностика

Диагностика основана на данных анамнеза родословной, анамнеза заболевания, клинических симптомах, результатах показателей функции печени, лабораторных исследований аминокислотного спектра крови, патогенетически значимых метаболитов мочи, данных инструментальных исследований, данных молекулярной (ДНК) диагностики.

2.1 Жалобы и анамнез

Желтуха, потеря массы тела, срыгивания, рвота, увеличение размеров печени, селезенки, носовые кровотечения, кровотечения из мест инъекций, различные деформации скелета (чаще нижних конечностей). Для острой формы заболевания характерно ранее начало (в первые недели/месяцы жизни).

2.2 Физикальное обследование

При острой форме НТ 1А обращает на себя внимание задержка развития; фебрильная температура; рвота, обезвоживание; диарея ; гепатоспленомегалия; асцит и динамическая непроходимость кишечника; желтуха (на стадии острого гепатита); острое желудочно-кишечное кровотечение (возможны мелена, рвота кофейной гущей); безбелковые отеки, анасарка, кровотечения за счет снижения белково-синтетической функции печени, иногда специфический «капустный» запах тела; гипергидроз, который выражен в период кризов, особенно на фоне лихорадки и гипогликемии, является вторичным, так как купируется по мере снижения эндогенной интоксикации; гиперэстезия кожных покровов (ребенок предпочитает находиться в кроватке, а не на руках у матери) является проявлением полинейропатии. При отсутствии своевременной межицинской помощи при остром течении заболевания возможен летальный исход в возрасте до года (6-8 мес.) от печеночной недостаточности и/или кровотечения.

Хроническая НТ 1Б протекает:

а) с преимущественным поражением печени (циррозом, гепатоцеллюлярной карциномой);

б) реже с ведущим поражением почек (рахитоподобным заболеванием вследствие тяжелой тубулопатии – вторичного синдрома Фанкони, с аминоацидурией, глюкозурией, фосфатурией, почечным канальцевым ацидозом);

в) с сочетанным поражением и печени, и почек.

В дебюте заболевания возможны непеченочные симптомы, проявляющиеся по типу острой порфирии периферической нейропатией, острыми абдоминальными кризами); или так называемые «тирозинемические» кризы, которые провоцируются приемом высокобелковой пищи и сопровождаются лихорадкой, рвотой, интоксикацией, кардиомиопатией.

При отсутствии лечения существует высокий риск (до 40%) развития гепатоцеллюлярной карциномы.

У детей грудного и раннего возраста проявления 1Б типа обнаруживаются в виде гепатомегалии, гипогликемии, потливости, слабости, полиурии, витамин D-резистентного рахита.

Хроническая форма (НТ 1Б) протекает легче, особенно когда дети отказываются от белковой пищи, а родители не настаивают на ее приеме.

Гепатомегалия выявляется у всех детей, поражение почек определяет различную степень рахита от минимальной гипофосфатемии и вальгусной деформации ног до тяжелой деформации скелета, позвоночника, грудной клетки, вплоть до полной потери опорной способности, утраты ранее существовавших навыков ходьбы.

При хронической тирозинемии отмечается задержка роста, на 3-4 года отстает физиологическая смена зубов, задерживается костный возраст. Кардиомиопатия и артериальная гипертензия проявляются как результат метаболических процессов, так и вторично на фоне поражения почек.

Криптогенные цирроз печени и/или гепатит от минимальной до высокой степени активности являются показанием к исключению НТ 1.

2.3 Лабораторная диагностика

  • При подозрении на тирозинемию рекомендовано определение содержания сукцинилацетона в моче и плазме крови. [1,4,10].

(Сила рекомендации A; уровень убедительности доказательств II)

Источник: https://medi.ru/klinicheskie-rekomendatsii/nasledstvennaya-tirozinemiya-i-tipa-u-detej_14095/

ЛечимПросто
Добавить комментарий